金月芽期刊網

骨骼肌熱休克蛋白變化研究進展

高前進;王二利;王瑞元

石家莊學院體育系 河北石家莊050035 河北公安警察職業學院 河北石家莊050091 北京體育大學 北京100084

摘 要:

在應激狀態,細胞快速合成一組新的蛋白質,稱為熱休克蛋白。研究表明,骨骼肌含有多種熱休克蛋白。熱休克蛋白隨肌纖維類型不同而有不同的表達,表明熱休克蛋白表達具有肌纖維類型特異性。骨骼肌疾病和運動都能誘導熱休克蛋白表達增強,然而熱休克蛋白在骨骼肌內的誘導、調節的分子機制和它在維持骨骼肌功能方面的作用還沒有被完全理解。對骨骼肌熱休克蛋白在生理和病理情況下的改變進行綜述。


  摘要:在應激狀態,細胞快速合成一組新的蛋白質,稱為熱休克蛋白。研究表明,骨骼肌含有多種熱休克蛋白。熱休克蛋白隨肌纖維類型不同而有不同的表達,表明熱休克蛋白表達具有肌纖維類型特異性。骨骼肌疾病和運動都能誘導熱休克蛋白表達增強,然而熱休克蛋白在骨骼肌內的誘導、調節的分子機制和它在維持骨骼肌功能方面的作用還沒有被完全理解。對骨骼肌熱休克蛋白在生理和病理情況下的改變進行綜述。
  關鍵詞:熱休克蛋白;骨骼肌;運動;缺血再灌注
  中圖分類號:G804.2
  文獻標識碼:B
  文章編號:1007-3612(2007)07-0941-03
  
  The Development of the Research on Heat Shock Proteins in Skeletal Muscles
  GAO Qian-jin1,WANG Er-li2,WANG Rui-yuan3
  (1 P.E. Department,Shijiazhuang College,Shijiazhuang 050035,Hebei,China; 2. Hebei Vocational College of Public Security,Shijiazhuang 050091,Hebei,China;3. Beijing Sport University,Beijing 100084,China)
  Abstract:In response to stress,cells rapidly produce a series of new proteins known as heat shock proteins (HSPs). It is known that different HSPs are expressed in skeletal muscles. It seems that the induction of HSPs differs with muscle fiber types,which shows that HSPs expressions depend on specific muscle fiber types. HSPs have been shown to respond in muscle diseases and following exercises. However,the molecular mechanisms of HSPs induction,regulation and its role in maintaining the muscle function are not completely understood. This review discusses the significance of changes of HSPs in skeletal muscles in both physiological and pathological conditions.
  Key words:heat shock proteins;skeletal muscles; exercise; ischemia-reperfusion
  
  自從1962年Ritossa首先報告了熱休克反應,時間已過去了40多年[1]。現在已知細胞在熱休克或其它應激條件下會快速合成一組蛋白質,稱為熱休克蛋白(HeatShockProteins,HSPs)或應激蛋白(SP)[2]
  由于蛋白組成和各種類型肌纖維的能量代謝不同,骨骼肌是一個非常復雜的系統[3]。骨骼肌最重要的功能是使身體產生運動,而運動又引起身體內環境產生各種各樣的變化,包括誘導HSPs表達升高,研究表明在應激條件下,骨骼肌內的HSPs表達上調[4]。骨骼肌含有多種HSPs,可能對骨骼肌收縮功能,環境適應,或骨骼肌疾病有重要的作用。本文主要討論了骨骼肌熱休克蛋白在組織生理和病理狀態下的變化。
  
  1熱休克蛋白在病理狀態的表達
  
  由于HSP70的表達是受促炎細胞因子TNF-a,IL-1和IL-6調節的,微管聚集疾病的癥狀表現為肌肉疼痛和肌肉僵硬,是與炎癥有關的[5],因此HSP在微管聚集疾病中表達升高。在伴有微管聚集的骨骼肌疾病中,熱休克蛋白的表達與微管的不正常呈正相關。Vajsar匯報了一種罕見的家族性質的與結蛋白(desmin)有關的骨骼肌疾病。在這種病中小熱休克蛋白泛素有較高的表達[6],αB-crystallin與此病有直接的關系,在αB-crystallin基因敲除的小鼠可發生以desmin聚集和肌肉降解后期發作為特征的骨骼肌疾病[7]
  幾位學者曾報道,熱休克蛋白在另一種骨骼肌疾病杜氏肌營養不良癥(DMD)中也有較高的表達,DMD是由dystrophin基因缺陷引起的一種嚴重的基因紊亂病,經常導致肌肉壞死。有趣的是隨著病情減輕,與本病相連的HSP70的過表達也減少,而HSP90,GRP75等表達水平仍很高[8]
  HSPs表達在肌萎縮研究中曾有較多報道。骨骼肌肌萎縮可能是由于蛋白降解加速或蛋白合成抑制所致。HSPs在肌萎縮的表達是隨肌纖維類別的不同而不同,例如,Sakuma[9]觀察到小熱休克蛋白,包括αB-crystallin,HSP27和P20在dymouse(一種與DMD相似,但是變異基因位于10號染色體的骨骼肌疾病)脛骨前肌(快肌)表達增加,而在比目魚肌(慢肌)減少。肌萎縮的另一個發生機制是蛋白合成抑制。Kuetal.研究證明在失重的肌肉ATP濃度增加,導致HSC/HSP70與多核糖體的聯系減少,多核糖體沉淀,使核糖體的轉位減慢,最終使蛋白合成受到抑制[10]
  HSPs在肌肉肥大也有很多研究。已發現肌肉肥大實驗室模型(代償性肥大和拉伸肥大)顯示出了HSP72量的增加,而自然工作狀態下誘導的肥大沒有導致HSP72表達改變。肌肉肥大,是肌細胞體積增大,而細胞數量沒有增加,是有絲分裂期后的骨骼肌細胞適應性改變的結果。
  
  2缺血-再灌注和骨骼肌熱休克蛋白
  
  缺血是導致組織損傷的一個重要方面。大量的研究報告了缺血、再灌注的組織和器官存在應激反應。相比較來講,有關心肌的研究比骨骼肌更廣泛、更多。在心肌由熱休克預處理誘導的熱休克蛋白對心肌缺血和再灌注引起的損傷有交叉保護作用,這個結論已基本得到公認。而在骨骼肌,這種熱應激誘導的交叉保護作用的研究還在繼續,研究結果很不一致。例如,Lilleetal.的研究結果認為由預熱應激誘導的HSP70不足以對骨骼肌的缺血-再灌注引起的損傷提供保護作用[11]。而DianaA.的研究結果認為預熱應激誘導的HSP70能夠對抗骨骼肌缺血再灌注損傷[12]。看來,有關骨骼肌缺血再灌注方面的內容還需進一步研究。
  缺血可導致細胞內鈣超載,膜損傷,自由基增多等很多細胞內環境改變。所有這些改變都是誘導HSPs增多的刺激因素。另外,有人觀察了外周動脈閉塞病人的骨骼肌肌球蛋白重鏈各亞型的改變,在這份研究中發現,Ⅱb向Ⅰ型纖維轉變,作者認為這種轉變可能和缺血骨骼肌較高的HSPs的表達相關。
  缺血誘導熱休克蛋白表達的機制還沒有被完全的理解,也許是非常復雜的。缺血引起的細胞內環境的改變也許會激發細胞通過合成保護性的熱休克蛋白,在不利的環境下生存。由于缺血氧氣供應不足,導致能量不足,從而引起氧化還原失衡,特定蛋白的結構不穩定,所有這些因素都可能激發熱休克反應,熱休克蛋白合成增加。
  
  有關HSPs與骨骼肌缺血再灌注的研究有重要的生理學意義,因為不僅缺血誘導的熱休克蛋白可以對缺血的肌細胞起保護作用,而且熱休克蛋白的表達也是反映細胞應激狀態的指標。
  
  3運動和骨骼肌熱休克蛋白
  
  大約20年前,人們發現運動能夠誘導熱休克蛋白的表達[13]。現已證明,運動能夠誘導HSP70在血液、肝臟、心臟、骨骼肌表達增多。到目前為止,已發現運動能夠誘導不同種類的熱休克蛋白在骨骼肌表達。據研究報道,1h的力竭跑,或3h的神經刺激引起的肌肉收縮后即刻HSP32(亞鐵血紅素加氧?-1)mRNA增加7倍或4倍[13]。在運動后的恢復期間,有c-fos,αB-crystallin和HSP70mRNA表達增強,應激蛋白基因在運動后的恢復過程表達增強,表明應激蛋白在肌肉的再重建過程中有特殊的作用。研究還表明,運動能夠誘導骨骼肌線粒體HSPs,包括HSP60和GRP75表達,而且線粒體HSPs的表達調節是獨立調節的,具有特殊性[14]
  運動誘導熱休克蛋白表達的機制可能是復雜的、多因素的。運動過程中引起的體溫升高可能對熱休克蛋白的表達起一定的作用。然而,有研究認為運動誘導的HSP70改變不受體溫的影響,建議運動引起的細胞內其它的變化因素,可引起HSP70表達上調[15]。實際上,運動可引起細胞各種各樣的改變,例如,乳酸增加、鈣超載、自由基增加等,所有的這些改變都可以引起熱休克蛋白表達增加。
  3.1運動應激時動物骨骼肌熱休克蛋白變化的研究
  HSPs表達具有時間和強度依賴性。1990年Locke等[16]首次報道一次力竭性運動可誘導大鼠淋巴細胞、脾細胞、和比目魚肌細胞內HSP72和HSP90的合成。同時也發現有HSP65和HSP100合成,且HSP72和HSP65的合成隨運動強度和時間的延長進行性增加,而HSP100及小分子熱休克蛋白只是在力竭或接近力竭時才被誘導表達。為進一步驗證運動時間與HSP表達的關系,Lock等[17]讓大鼠在跑臺上以24m/min的速度運動0,20,40,60min或至力竭,再測定其心肌的HSF活化程度,發現運動20分鐘后的大鼠心臟開始出現不同程度的HSF活化。Salo等[18]通過大鼠力竭跑臺運動(持續時間64.9min±8min,速度26.8m/min,坡度10%)發現運動后大鼠比目魚肌、趾長伸肌和心肌中HSP72mRNA的表達也增加。
  運動訓練對HSPs的影響具有器官差異。Samelman[19]觀察到長期訓練后不同的組織部位HSP的改變不同。他分別測定了長期訓練前后左心室(LV)、右心室(RV)、心房(AV)、比目魚肌(SOL)和腓腸肌(LG)的HSP72/3和HSP60安靜值的變化,發現訓練使LV、RV、SOL中HSP72/73和HSP60的水平顯著升高,而在AT和LG則未發生改變,研究同時還發現LV、RV和SOL中氧化?如檸檬酸合?和細胞色素C氧化?的活力比AT和LG中要高得多,HSPs改變的差異是否與此有關還有待于進一步研究。
  運動訓練對HSPs的影響和年齡有關。隨著年齡的增長,應激狀態下HSPmRNA和HSP70的功能以及合成均有所降低,又由于生理老化以機體對環境應激的反應能力下降為特征,所以,HSPs表達的改變不僅可能是細胞老化的因素,而且還可以作為判斷細胞生理狀態和應激能力的指標。Naito等[20]研究了長期運動訓練對成年鼠和老齡鼠骨骼肌HSP表達的影響。雌性Fisher344大鼠隨機分為靜止對照組和訓練組,訓練組大鼠以77%VO2max在跑臺上完成60min/d,5d/周,共10周的運動訓練。訓練結束后,分離比目魚肌(SOL)、趾長伸肌(EDL)和腓腸肌中的紅腓腸肌(RG)與白腓腸肌(WG)。結果發現,運動訓練能夠明顯提高年輕鼠和老齡鼠上述4種肌肉中HSP72的表達。在年輕鼠,SOL、EDL、RG和WG中HSP72的表達分別提高了22%、94%、44%和243%;在老齡鼠,SOL、EDL、RG和WG中HSP72的表達則分別提高了15%、73%、38%和150%。結果提示,在快肌和慢肌中,HSP72的運動性積累存在差異,在高氧化型骨骼肌(SOL和RG)中,HSP72的積累相似,不存在年齡差異;而在快肌(EDL和WG)中,HSP72對運動訓練的反應減弱與衰老有關。
  HSPs對急性運動的反應具有性別差異。Paroo等[21]的研究發現,運動后雄性鼠比雌性鼠HSP70的變化大,而雌激素水平可能是造成這種差別的原因之一,切除卵巢的雌鼠,運動后HSP70的變化幅度增大。
  3.2運動應激時人體骨骼肌熱休克蛋白變化的研究
  Febbraio[22]觀察了長時間力竭運動中,人骨骼肌中HSP72mRNA的變化情況。實驗對象以63%VO2max自行車運動至力竭,運動10min時,股外側肌的HSP72mRNA沒有升高,而運動至力竭前40rnin時(力竭時間為114±7min),HSP72mRNA比運動前升高了2.2倍運動至力竭后,HSP72mRNA比運動前升高了2.6倍,說明,HSP72mRNA表達的上升,需要運動應激作用一段時間,而隨著運動應激時間的延長,HSP72mRNA會逐漸積累。但HSP70mRNA的升高未必會造成HSP70含量的顯著變化,Puntschart[23]等觀察到用無氧閾跑速跑30min后,人骨骼肌HSP70mRNA水平在運動后即刻、30min和3h一直都保持高水平,但HSP70在運動結束3h內未發生明顯改變,推測可能是因為一次運動不足以改變骨骼肌內HSP70較高的基礎值,導致運動后合成的HSP70總量相對較少,或是與人HSP72mRNA轉錄效率有關,或者HSP70的誘導合成滯后時間較長(>3h)。總之,是否人的骨骼肌HSP70在蛋白水平能夠被運動誘導值得研究。LiuY[24]等人系統的對此問題進行了研究。在第一份研究中,他們讓經過良好訓練的劃艇運動員參加一個為期四周的耐力性訓練,四周后取肌肉活檢觀察肌肉中HSP70的變化情況,結果顯示,四周的劃槳訓練使HSP70顯著性的增加,HSP70反映似乎是與訓練的總量相關的。然而,在這份研究還不能確定HSP70表達增加主要是依賴于運動強度還是運動量。因此,他們又進行了進一步的研究,研究分別采用運動強度訓練組和運動量訓練組,然后比較兩組HSP70表達的情況,研究認為HSP70反應主要依賴于訓練強度,而不是運動量。在這份研究中運動量組主要采用耐力訓練,那么較低強度的耐力訓練是否能誘導HSP70表達呢?于是他們又進行了第三份研究,在這個研究中劃艇運動員的訓練方案分為兩個階段,第一個階段進行高強度的耐力訓練,第二個階段采用低強度的耐力訓練。他們發現在高強度訓練階段HSP70顯著性的增加,而在低強度訓練階段HSP70沒有變化,研究結論認為受過良好訓練的劃槳運動員在進行低強度耐力訓練過程中,骨骼肌HSP70沒有發生變化。 ......(未完,請點擊下方“在線閱讀”)
特別說明:本文獻摘要信息,由維普資訊網授權提供,本站只提供索引,不對該文獻的全文內容負責,不提供免費的全文下載服務。

相關文章